Inleiding proefschrift

PCOS in het algemeen

Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) werd voor het eerst beschreven in 1935 door twee Amerikaanse gynaecologen uit Chicago genaamd Irving Freiler Stein en Michael Leventhal [1]. Meer dan 86 jaar geleden beschreven zij een reeks patiënten met een combinatie van vergrote eierstokken met veel cysten, overmatige lichaamsbeharing en een onregelmatige menstruatiecyclus [2]. Tot het begin van de jaren tachtig werd dit syndroom algemeen aangeduid als het Stein-Leventhal syndroom. Tegenwoordig wordt dit syndroom PCOS genoemd en is het de meest voorkomende endocriene (hormonale) aandoening bij vrouwen. PCOS wordt gediagnosticeerd volgens de zogenaamde Rotterdamse criteria die stellen dat PCOS kan worden gediagnosticeerd als vrouwen aan ten minste 2 van de 3 criteria voldoen [3]. Het eerste diagnostische criterium is een menstruatiecyclus die korter duurt dan 21 dagen of langer duurt dan 35 dagen of als er sprake is van helemaal geen menstruatiecycli (gedefinieerd als amenorroe). Een tweede kenmerk is hyperandrogenisme, hetzij klinisch, bv. hirsutisme, hetzij biochemisch, d.w.z. een verhoogd testosterongehalte of een verhoogde vrije-androgeenindex (FAI: testosteron x 100/ sekshormoonbindend globuline (SHBG)). Het laatste diagnostische criterium wordt polycysteuze ovariële morfologie (PCOM) genoemd. Hierbij geldt dat er meer dan 20 follikels van 2 tot 9 mm in één of in beide eierstokken op de echo worden gezien [4].

PCOS treft 8-13% van de vrouwen in hun vruchtbare jaren [5]. Dit betekent dat in een groep van 20 vrouwen, ten minste 1 maar waarschijnlijker 2 of 3 van hen kenmerken van PCOS hebben. PCOS is een syndroom met een grote verscheidenheid aan symptomen en een grote heterogeniteit. Zo kunnen sommige vrouwen het volledige fenotype hebben met hirsutisme, amenorroe en PCOM terwijl anderen misschien niet eens weten dat ze PCOS hebben omdat ze alleen een verhoogde FAI en PCOM hebben en daardoor ook relatief weinig of geen klachten hebben [3].

Symptomen van PCOS

Naast de drie diagnostische kenmerken ervaren vrouwen met PCOS ook andere symptomen in verschillende mate zoals onregelmatige menstruatie, hebben zij moeite om zwanger te worden, overbeharing (hirsutisme), acne, obesitas, insulineresistentie en dyslipidemie [6, 7]. Naast deze lichamelijke symptomen ervaren veel vrouwen met PCOS psychische symptomen zoals depressie, angst, boulimia nervosa en ontregeld eetgedrag. Bovendien rapporteren vrouwen met PCOS vaker seksuele ontevredenheid, een laag gevoel van eigenwaarde en een negatief lichaamsbeeld [8-12]. De combinatie van deze lichamelijke en psychische belastende symptomen en klachten leiden bij veel vrouwen met PCOS tot een verminderde kwaliteit van leven in vergelijking met vrouwen zonder PCOS [13, 14]. PCOS heeft dus een grote invloed op het psychosociale welzijn van vrouwen. Vooral problemen met lichaamsgewicht en problemen met zwanger worden hebben de grootste impact op de kwaliteit van leven bij vrouwen met PCOS [15].

Overgewicht en obesitas

Niet alle vrouwen met PCOS ondervinden problemen met hun gewicht. Op basis van de literatuur weten we dat de prevalentie van overgewicht en obesitas bijna twee keer zo hoog is bij vrouwen met PCOS in vergelijking met vrouwen zonder PCOS [7, 16]. Op basis van deze cijfers lijkt het erop dat vrouwen met PCOS een unieke aanleg hebben voor het hebben van een hoger lichaamsgewicht.  Tot op heden weten we dat de prevalentie van overgewicht en obesitas hoger is, maar we weten niet waarom vrouwen met PCOS meer risico lopen op gewichtsproblemen [17]. In een groot onderzoek bij 4000 vrouwen werden geen verschillen gevonden in het aantal risico-allelen voor obesitas tussen vrouwen met PCOS en controles [18]. Dit suggereert dat vrouwen met PCOS op basis van genetisch onderzoek geen groter risico op obesitas lijken te hebben.

Factoren voor obesitas

Te veel eten en te weinig lichaamsbeweging worden vaak genoemd als de voor de hand liggende oorzaken van obesitas. Op basis van grote studies weten we inderdaad dat het energieverbruik de belangrijkste rol speelt in het ontstaan van obesitas [19]. Er kunnen echter verschillende redenen zijn voor een verhoogde energie-inname of verlaagde energie verbranding op individueel niveau. Vaak is er sprake van een complexe interactie tussen sociale, psychologische en biologische factoren, die tezamen leiden tot een te hoge energie-inname en/of een verlaagde energie verbranding. De etiologie van obesitas is complex en vele factoren spelen een rol zoals leefstijl, gebruik van specifieke medicatie, (neuro-) endocriene, genetische en psychische oorzaken [20]. Bij elke patiënt met overgewicht of obesitas is een individuele behandeling met een juiste diagnose nodig alvorens tot een behandeling over te gaan (zie figuur 1). Het is belangrijk om onderliggende ziekten (zoals PCOS), bijdragende factoren en andere geassocieerde aandoeningen te identificeren om een effectieve behandeling te vinden voor mensen die lijden aan obesitas. Op dit moment is het verbeteren van leefstijl gerelateerde factoren de eerstelijnsbehandeling voor mensen met overgewicht en obesitas [21].

Overgenomen uit het artikel van der Valk et al [20]

Gewichtsverlies en PCOS

Gewichtsverlies is een van de belangrijkste onderdelen in de behandeling bij vrouwen met PCOS omdat overgewicht de reproductieve, metabole en psychologische kenmerken van PCOS verergerd. Gewichtsverlies kan al deze kenmerken verbeteren [22] en is daarom de eerstelijnsbehandeling voor alle vrouwen met PCOS die ook overgewicht of obesitas hebben [4]. Kiddy en collega’s vonden dat door gewichtsverlies vooral de insulinegevoeligheid verbeterde bij vrouwen met PCOS [23]. Insulineresistentie (IR) wordt gedefinieerd als een inadequate cellulaire respons op de insulinewerking en is aanwezig bij veel vrouwen met PCOS [24]. Insulineresistentie speelt een belangrijke rol in het pathofysiologische pad van reproductieve en metabole stoornissen. Naast verbeteringen in IR verbeterden ook hirsutisme en de menstruatiecyclus bij vrouwen met PCOS die >5% van hun oorspronkelijke gewicht verloren [23]. Gewichtsverlies resulteerde ook in verbeteringen in een daling van de serum androgeenspiegels, een stijging van de SHBG-spiegels en daardoor een daling van de FAI [25] en ontstonden er vaker spontane zwangerschappen [26]. Voor vrouwen met PCOS zou gewichtsverlies ook een aantal psychologische kenmerken van het syndroom kunnen verbeteren. Door 5% tot 10% gewichtsverlies verbetert de stemming, het gevoel van eigenwaarde [27] en de kwaliteit van leven [28]. Daarom wordt geadviseerd dat vrouwen met PCOS streven naar een gewichtsverlies van 5 tot 10%. Zelfs wanneer vrouwen na dit gewichtsverlies in de categorie overgewicht of obesitas blijven is er veel winst te bereiken [22]. Een bescheiden gewichtsvermindering van ongeveer 5%-10% wordt in verband gebracht met vele gezondheidsvoordelen in de algemene bevolking [29]. Sommigen suggereerden zelfs dat een gewichtsverlies van 5% meer voordelen heeft dan een gewichtsverlies van 10% of 15%, vooral wanneer het gewichtsverlies van 5% wordt behouden [30]. Ook is een bescheiden gewichtsverlies een redelijke en haalbare doelstelling voor veel individuen die gevoelig zijn voor het opnieuw aankomen in gewicht na het volgen van een dieet [31] zoals veel vrouwen met PCOS ervaren [32]. 

We weten dat het voor iedereen moeilijk is om gewichtsverlies te bereiken en dit kan zelfs nog uitdagender zijn voor vrouwen met PCOS. We weten dat vrouwen met PCOS gemakkelijker aankomen dan vrouwen zonder PCOS. Vooral tijdens de vroege volwassenheid (pubertijd), komen vrouwen met PCOS meer aan dan vrouwen zonder PCOS [33]. Een groot bevolkingsonderzoek in Australië toonde aan dat vrouwen met PCOS na 10 jaar een hoger gewicht rapporteerden en in die jaren meer aankwamen dan vrouwen zonder PCOS [32]. Ook bleek uit vele studies dat vrouwen met PCOS in het algemeen een ander eetpatroon hebben en minder lichaamsbeweging hebben dan vrouwen zonder PCOS. In een grote observationele studie werd gevonden dat vrouwen met PCOS een gezond dieet hebben maar dat ze wel een hogere calorie-inname lijken te hebben [34] en ook de neiging hebben om meer wit brood en gebakken aardappelen te eten in vergelijking met vrouwen zonder PCOS [35]. Zij hebben ook meer trek in zoetigheid en lijken een verminderde cholecystokinine secretie te hebben. Dit hormoon is belangrijk om een vol gevoel te ervaren na het eten van een maaltijd [36]. Ook hebben vrouwen met PCOS en vooral degenen met insulineresistentie (IR) een lager energieverbruik [37]. Omgekeerd suggereren anderen dat er juist geen verschillen zijn in energie- of voedingsinname of lichamelijke activiteit bij vrouwen met of zonder PCOS [38, 39].

Gewichtsverlies interventies

Omdat gewichtsverlies zo belangrijk is bij vrouwen met PCOS, hebben veel studies de effecten van verschillende diëten, bewegingsprogramma’s en leefstijlinterventies bij deze groep vrouwen onderzocht. Veel obesitas interventies bestaan uit één-component programma’s wat inhoudt dat de interventie zich richt op één aspect zoals het verbeteren van de fysieke activiteit of het verminderen van de energie-inname. Interventies met twee componenten richten zich op twee aspecten en proberen zowel de lichamelijke activiteit te verbeteren als een aantal voedingskenmerken te corrigeren. Bij zogeheten drie-componenteninterventies wordt een combinatie van lichaamsbeweging, voeding en cognitieve gedragstherapie (CGT) toegepast om duurzaam gewichtsverlies te bereiken. Veel één-component interventies zijn uitgevoerd bij vrouwen met PCOS waarbij er vooral caloriearme, eiwitrijke, koolhydraatarme en glycemische index diëten zijn getest.

Eén-component interventies

Een van de eerste één-component interventies was de studie van Kiddy en collega’s [23]. In deze studie werd het effect van een zeer laagcalorisch dieet (330 kcal per dag) vergeleken met een laagcalorisch dieet (1000 kcal per dag). Vrouwen in deze studie moesten dit dieet gedurende 6 tot 7 maanden volgen en als resultaat behaalden 13 van de 24 van hen ≥5% gewichtsverlies. Een andere één-component interventie onderzocht het effect van een 8 weken durend eiwitrijk dieet [40]. In deze studie werd onderzocht of een dieet met 30% eiwit versus 15% eiwitinname de PCOS-kenmerken verbeterde. In beide groepen werd gewichtsverlies bereikt en in beide groepen werden verbeteringen in de hormoonspiegels gevonden. Daarom concludeerden de auteurs dat gewichtsverlies op zich belangrijker was dan het soort dieet. Naast één-component dieetinterventies werden ook één-component bewegingsinterventies getest bij vrouwen met PCOS. De studie van Vigorito en collega’s onderzocht een aeroob trainingsprogramma waarin 90 vrouwen met PCOS drie keer per week, gedurende 30 minuten trainden in een ziekenhuisomgeving [41]. Na de interventie van 3 maanden verbeterden vooral de nuchtere insuline en de cardiopulmonale functie.

Twee-componenten interventies

Een van de eerste twee-componenten leefstijlinterventies bij vrouwen met PCOS was de studie van Hoeger en collega’s [42]. In deze 48 weken durende interventie kregen vrouwen een geïndividualiseerd gezond uitgebalanceerd maaltijdplan om een tekort van 500-1000 calorieën per dag te bereiken en een bewegingscomponent van 150 minuten lichaamsbeweging per week. In deze studie werd ook het effect onderzocht van medicatie die de insuline gevoeligheid verbeterd (genaamd metformine) versus placebo. Het resultaat was dat in alle groepen een bescheiden gewichtsvermindering werd bereikt tussen de 7% en 10%, hoewel de combinatie van leefstijl en metformine het meeste gewichtsverlies opleverde. De auteurs merkten ook op dat een meerderheid van de deelnemers afhaakte in de eerste 16 weken van de interventie, waarschijnlijk als gevolg van de duur van de studie. Een andere interventie die uit twee componenten bestond was de studie van Legro en collega’s [43] die een leefstijlprogramma onderzochten op basis van maaltijd vervangende producten waarbij de deelnemers ontbijt, lunch en diner thuis bezorgd kregen en daarnaast 150 minuten lichaamsbeweging per week moesten uitvoeren. De ene groep kreeg aanvullende gewichtsverlies medicatie en de andere groep niet. Deze 16 weken durende interventie toonde aan dat beide groepen ongeveer 6% gewichtsverlies bereikten. Deze studie werd voortijdig gestopt omdat in beide groepen het aantal levend geboren kinderen gelijk was. 

Drie-componenten interventies

In 1995 publiceerde professor Rob Norman uit Adelaide (Australië) als eerste de resultaten van een 6 maanden durend drie-componenten leefstijlprogramma voor vrouwen met PCOS [44]. In deze pilotstudie deden 18 vrouwen mee aan een groepsprogramma met drie componenten: dieetadvies, lichaamsbeweging en gedragsverandering. In 1998 werd deze studie herhaald in een grotere groep van 87 vrouwen met PCOS waarvan 67 de 6 maanden durende interventie voltooiden [26]. Een andere drie-componenten leefstijlinterventie was een pilotstudie van Cooney en collega’s [45] die een 16-weekse leefstijlinterventie vergeleken met een 16-weekse leefstijlinterventie met aanvullende CGT. De aanvullende CGT leek belangrijk voor extra gewichtsverlies en verbeteringen in kwaliteit van leven en depressie. Oberg en collega’s [46] deden onderzoek naar een drie-componenten leefstijlinterventie die 4 maanden duurde. Dit leefstijlprogramma bestond uit drie groepsbijeenkomsten per maand verzorgd door een leefstijlcoach die onderwerpen besprak als gewichtsbeheersing, persoonlijk leiderschap, mindfulness, lichamelijke activiteit en dieet. Vrouwen in de leefstijlinterventie behaalden 2,1% gewichtsverlies en bijna 40% van de vrouwen bereikte een zwangerschap binnen het eerste jaar van de studie.

Beperkingen

Zoals hierboven beschreven, zijn er veel verschillende soorten leefstijlinterventies onderzocht bij vrouwen met PCOS. Een leefstijlbehandeling wordt gedefinieerd als het veranderen van langdurige gewoonten en het gedurende lange tijd volhouden van dit nieuwe gedrag. De nogal onnauwkeurige definitie van de term “leefstijl” kan echter veel verschillende elementen omvatten, zoals we hebben gezien in de hierboven genoemde studies. Er is een grote verscheidenheid in het soort dieet, de samenstelling van het dieet, de hoeveelheid calorieën die gegeten mogen worden, het beweegprotocol, de duur van de behandeling, of het een groepsbehandeling is of 1-op-1 begeleiding, de behandelingssetting en de samenstelling van het multidisciplinaire team dat de leefstijlinterventie uitvoerde. Het kan zelfs worden betwist of alle studies in feite leefstijlinterventies waren, aangezien de studies waren ontworpen om gewichtsverlies te bereiken en niet waren gericht op het induceren van langdurige, duurzame gedragsverandering. In 2018 onderzocht de internationale PCOS-richtlijn de effectiviteit van de huidige leefstijlinterventies en kwam met nieuwe aanbevelingen. Op basis van de huidige studies in combinatie met een grote studie in de algemene bevolking [47] concludeerde de richtlijncommissie dat er géén bewijs was dat er een specifiek dieet effectief is voor vrouwen met PCOS. Vrouwen met PCOS wordt daarom geadviseerd de energie-inname te verminderen volgens algemene principes van gezonde voeding. Deze vermindering van de energie-inname moet worden bereikt door drie-componenten leefstijlinterventies, waaronder dieet, lichaamsbeweging met gedragsstrategieën.

Ontwikkeling van een drie-componenten leefstijlinterventie

De meeste leefstijlinterventies worden in een klinische setting toegepast, wat betekent dat de meeste deelnemers deelnemen aan gerandomiseerde gecontroleerde studies. Veel van deze studies duren een aantal weken en waren ontworpen om gewicht te verliezen en tegelijkertijd andere PCOS-kenmerken te verbeteren. Bovendien gebruikten veel studies strikte in- en exclusiecriteria die niet gemakkelijk toepasbaar zijn op patiënten in het dagelijks leven. De meeste van deze studies waren niet ontwikkeld voor gewichtsverlies op lange termijn en het is daarom onduidelijk, en onwaarschijnlijk dat de resultaten van dergelijke studies kunnen worden vertaald naar het dagelijks leven. Daarom ontwierpen wij een pilotstudie om te onderzoeken of wij een leefstijlinterventie konden ontwikkelen om gewichtsverlies te bereiken door middel van langdurige gedragsverandering. In 2000 werd een kleine groep vrouwen met PCOS uitgenodigd voor bijeenkomsten over gezonde leefstijl met aanvullende voedingsbijeenkomsten in het Erasmus MC. De groepsbijeenkomsten waren gebaseerd op de drie-componenten leefstijlinterventies uitgevoerd door Norman en collega’s [44]. Op basis van de veelbelovende resultaten van deze pilotstudie werd de huidige gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) ontwikkeld. Deze drie-componenten leefstijlinterventie was gebaseerd op het theoretische raamwerk van het cognitieve model voor depressie, ontwikkeld door Beck in 1976 [48]. CGT is gebaseerd op dit cognitieve model en beschrijft hoe de gedachten en percepties van mensen hun leven beïnvloeden. CGT ondersteunt individuen bij het identificeren en evalueren van “automatische gedachten” en het verschuiven van hun denken naar een meer realistische en gezondere versie (figuur 2).

Figuur 2: Overgenomen van het Beck instituut (https://beckinstitute.org/)

In 2003 presenteerden Cooper en collega’s een specifiek CGT-protocol voor de behandeling van obesitas [49]. Dit protocol bestaat uit negen modules met 24 sessies die een periode van 44 weken beslaan. Belangrijke uitgangspunten van dit protocol zijn een aantal cognitief-gedragstherapeutische technieken zoals zelf-monitoring van gewicht, voedselinname en lichamelijke activiteit, cognitieve herstructurering, en sociale steun. Cognitieve herstructurering wordt gebruikt om cognitieve vooroordelen over lichaamsgewichtregulatie (alles-of-niets denken) te veranderen en om onrealistische verwachtingen over gewichtsverlies en lichaamsbeweging te corrigeren. Een bekende methode voor cognitieve herstructurering is het bijhouden van een gedachtendagboek [50]. In figuur 3 wordt een voorbeeld gegeven van disfunctionele gedachten tijdens een bepaalde situatie, in dit geval het aankomen van 0.5 kg. In dit voorbeeld zien we dat disfunctionele gedachten een grote invloed hebben op gedrag (in deze figuur omschreven aan de linker kant). Door disfunctionele gedachten te veranderen in functionele gedachten (rechter gedeelte van het figuur) zijn deelnemers in staat om nieuw gedrag te ontwikkelen dat bruikbaarder is voor een gezonde leefstijl. Naast cognitieve herstructurering bestaat de therapie uit het identificeren van interne eetprikkels en het uitproberen van alternatief gedrag tijdens momenten van stress [51].

            Figuur 3: Overgenomen uit Dalle Grave [52]

Van dieet denken naar gezond eetgedrag

De meeste behandelingen voor obesitas zijn gericht op het verminderen van voeding (genaamd dietary restraint). Tijdens deze diëten beperken de deelnemers tijdelijk hun voedselinname en veranderen ze hun feitelijke eetgedrag niet wat juist nodig is voor lange termijn gewichtsverlies [53]. Zoals we eerder hebben gezien, is er een groot risico op het opnieuw aankomen in gewicht na het volgen van een streng diëten. In feite werken de meeste strenge diëten averechts en veel deelnemers wegen uiteindelijk meer dan voor het dieet [54]. Strenge diëten dragen ook in belangrijke mate bij het krijgen van eetbuien [55], wat een groot probleem is voor veel vrouwen met PCOS. Bij vrouwen met PCOS is de kans op eetbuien (OR 2,95), boulimia nervosa (OR 1,37) en elke eetstoornis (OR 1,96) groter dan in de algemene bevolking [56]. Daarom is een ander belangrijk onderdeel van de leefstijlinterventie gereserveerd voor de ontwikkeling van gezonde eetgewoonten. Om een gezond eetgedrag te bereiken leren deelnemers te eten in reactie op interne signalen zoals honger, verzadiging en eetlust in plaats van cognitief de voedselinname te controleren door middel van diëten [57]. Voor veel vrouwen met PCOS is het loslaten van deze dieet-mentaliteit een compleet nieuwe manier van denken en omgaan met voedsel, vooral als zij een geschiedenis hebben met veel strenge diëten. Belangrijke technieken van intuïtief eten richten zich op “normaal eten” dat gedefinieerd wordt als eten wanneer men honger heeft en stoppen met eten wanneer men verzadigd is. Daarom werd tijdens het leefstijlprogramma geen dieetbeperking of calorische restrictie toegepast en ontvingen de deelnemers geen lijst van voorgeschreven voedingsmiddelen in vaste hoeveelheden. Als richtlijn voor gezond eten werd de Nederlandse Schijf van Vijf gebruikt om deelnemers te laten zien wat er nodig is om hun lichaam voldoende te voeden [58]. Deelnemers kregen het advies om kleine veranderingen aan te brengen in hun dagelijks leven volgens de principes van proactieve coping. Door proactieve coping leren deelnemers specifieke haalbare en kwantificeerbare doelen te stellen (bijvoorbeeld 3 dagen per week 200 gram groente eten of van donderdag tot zondag 5000 stappen lopen). Deze doelen moeten realistisch en redelijk uitdagend zijn om een gevoel van vervulling te ontwikkelen, wat een positieve invloed heeft op het gevoel van zelfeffectiviteit (self-efficacy) [59]. Het begrip zelfeffectiviteit werd geïntroduceerd door Bandura [60] en staat voor de verwachting die mensen hebben over hun vermogen om een bepaald gedrag uit te voeren. Of met andere woorden: achten zij zichzelf in staat om het gewenste gedrag uit te voeren. Mensen kunnen verschillende redenen hebben om te denken dat ze niet in staat zijn om een bepaalde gedraging uit te voeren. Een reden kan zijn dat ze hebben geprobeerd het gedrag uit te voeren en dat het vervolgens is mislukt. Als iemand verschillende mislukte pogingen heeft gedaan om af te vallen, zal zijn of haar zelfeffectiviteit na verloop van tijd waarschijnlijk afnemen. Daarom zijn realistische doelen belangrijk om het gevoel van zelfeffectiviteit te vergroten en een gezondere levensstijl aan te houden.

Ook de principes van de beweegcomponent van het leefstijlprogramma zijn gebaseerd op het concept van zelfeffectiviteit. Het vergroten van iemand zijn gevoel van zelfeffectiviteit zorgt ervoor dat bewegen en sporten makkelijker wordt volgehouden (“ik kan het!”) [61]. Ook is zelfeffectiviteit een belangrijke voorspeller van het aanleren en volhouden van beweeggedrag bij vrouwen met PCOS [62]. Voor veel vrouwen met PCOS zijn de attitudes en aannames over lichaamsbeweging vaak negatief en ligt de focus op gewichtsverlies. Tijdens de beweegsessies leerden de deelnemers om belemmeringen voor lichaamsbeweging te identificeren en om te buigen. Daarnaast wordt veel aandacht geschonken aan het vinden van lichaamsbeweging die wel plezierig is.

Referenties

1. Stein, I.F., Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol, 1935. 29: p. 181-191.

2. Azziz, R. and E.Y. Adashi, Stein and Leventhal: 80 years on. American journal of obstetrics and gynecology, 2016. 214(2): p. 247. e1-247. e11.

3. Rotterdam, E.A.-S.P.c.w.g., Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction, 2004. 19(1): p. 41-7.

4. Teede, et al., Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 2018. 110(3): p. 364-379.

5. Ehrmann, D.A., Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2005. 352(12): p. 1223-36.

6. Rotterdam, E.A.-S.P.C.W.G., Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 2004. 81(1): p. 19-25.

7. Laven, J.S., et al., New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstetrical and Gynecological Survey, 2002. 57(11): p. 755-67.

8. Hollinrake, E., et al., Increased risk of depressive disorders in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2007. 87(6): p. 1369-76.

9. Lee, I., et al., Increased risk of disordered eating in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2017. 107(3): p. 796-802.

10. de Niet, J.E., et al., Psychological well-being and sexarche in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2010. 25(6): p. 1497-503.

11. Annagur, B.B., A. Tazegul, and N. Akbaba, Body Image, Self-Esteem and Depressive Symptomatology in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Noro Psikiyatr Ars, 2014. 51(2): p. 129-132.

12. Cesta, C.E., et al., Polycystic ovary syndrome and psychiatric disorders: Co-morbidity and heritability in a nationwide Swedish cohort. Psychoneuroendocrinology, 2016. 73: p. 196-203.

13. Kitzinger, C. and J. Willmott, ‘The thief of womanhood’: women’s experience of polycystic ovarian syndrome. Social Science and Medicine, 2002. 54(3): p. 349-61.

14. McCook, J.G., N.E. Reame, and S.S. Thatcher, Health-related quality of life issues in women with polycystic ovary syndrome. Journal Obstetric Gynecology Neonatal Nurses, 2005. 34(1): p. 12-20.

15. Jones, G.L., et al., Health-related quality of life measurement in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review. Human Reproduction Update, 2008. 14(1): p. 15-25.

16. Lim, S.S., et al., Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, 2012. 18(6): p. 618-37.

17. Hoeger, K.M. and S.E. Oberfield, Do women with PCOS have a unique predisposition to obesity? Fertility and Sterility, 2012. 97(1): p. 13-7.

18. Louwers, Y.V., et al., BMI-associated alleles do not constitute risk alleles for polycystic ovary syndrome independently of BMI: a case-control study. PLoS One, 2014. 9(1): p. e87335.

19. Romieu, I., et al., Energy balance and obesity: what are the main drivers? Cancer Causes & Control, 2017. 28(3): p. 247-258.

20. van der Valk, E.S., et al., A comprehensive diagnostic approach to detect underlying causes of obesity in adults. Obes Rev, 2019. 20(6): p. 795-804.

21. Nederland, Z., Obesitas zorgstandaard. 2019.

22. Moran, et al., Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011(7).

23. Kiddy, D.S., et al., Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clinical endocrinology, 1992. 36(1): p. 105-111.

24. Moran, L.J., et al., Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update, 2010. 16(4): p. 347-363.

25. Crave, J.-C., et al., Effects of diet and metformin administration on sex hormone-binding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1995. 80(7): p. 2057-2062.

26. Clark, A.M., et al., Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod, 1998. 13(6): p. 1502-5.

27. Teede and L. Moran, Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Medicine, 2010. 8: p. 41.

28. Dokras, A., et al., Weight Loss and Lowering Androgens Predict Improvements in Health-Related Quality of Life in Women With PCOS. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101(8): p. 2966-74.

29. Wing, R.R., et al., Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2011. 34(7): p. 1481-6.

30. Wing, R.R. and J.O. Hill, Successful weight loss maintenance. Annu Rev Nutr, 2001. 21: p. 323-41.

31. Mackie, G.M., D. Samocha-Bonet, and C.S. Tam, Does weight cycling promote obesity and metabolic risk factors? Obes Res Clin Pract, 2017. 11(2): p. 131-139.

32. Teede, H.J., et al., Longitudinal weight gain in women identified with polycystic ovary syndrome: results of an observational study in young women. Obesity, 2013. 21(8): p. 1526-1532.

33. Ollila, M.-M.E., et al., Weight gain and dyslipidemia in early adulthood associate with polycystic ovary syndrome: prospective cohort study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016. 101(2): p. 739-747.

34. Moran, et al., The contribution of diet, physical activity and sedentary behaviour to body mass index in women with and without polycystic ovary syndrome. Human Reproduction, 2013. 28(8): p. 2276-83.

35. Douglas, C.C., et al., Difference in dietary intake between women with polycystic ovary syndrome and healthy controls. Fertility and sterility, 2006. 86(2): p. 411-417.

36. Linden Hirschberg, A., et al., Impaired cholecystokinin secretion and disturbed appetite regulation in women with polycystic ovary syndrome. Gynecological endocrinology, 2004. 19(2): p. 79-87.

37. Georgopoulos, N.A., et al., Basal metabolic rate is decreased in women with polycystic ovary syndrome and biochemical hyperandrogenemia and is associated with insulin resistance. Fertility and sterility, 2009. 92(1): p. 250-255.

38. Wright, C.E., et al., Dietary intake, physical activity, and obesity in women with polycystic ovary syndrome. International journal of obesity, 2004. 28(8): p. 1026-1032.

39. Thomson, R.L., et al., Comparison of aerobic exercise capacity and muscle strength in overweight women with and without polycystic ovary syndrome. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2009. 116(9): p. 1242-1250.

40. Toscani, M.K., et al., Effect of high-protein or normal-protein diet on weight loss, body composition, hormone, and metabolic profile in southern Brazilian women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. Gynecological Endocrinology, 2011. 27(11): p. 925-930.

41. Vigorito, C., et al., Beneficial effects of a three-month structured exercise training program on cardiopulmonary functional capacity in young women with polycystic ovary syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007. 92(4): p. 1379-1384.

42. Hoeger, K.M., et al., A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril, 2004. 82(2): p. 421-9.

43. Legro, R.S., et al., Randomized Controlled Trial of Preconception Interventions in Infertile Women With Polycystic Ovary Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2015. 100(11): p. 4048-58.

44. Clark, A.M., et al., Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum Reprod, 1995. 10(10): p. 2705-12.

45. Cooney, et al., Cognitive behavioural therapy improves weight loss and quality of life in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Fertility and Sterility, 2016. 106(3): p. e252-e253.

46. Oberg, E., et al., Improved menstrual function in obese women with polycystic ovary syndrome after behavioural modification intervention-A randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf), 2019. 90(3): p. 468-478.

47. Sacks, F.M., et al., Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. New England Journal of Medicine, 2009. 360(9): p. 859-873.

48. Beck, A.T., Cognitive therapy of depression. 1979: Guilford press.

49. Cooper, Z., C.G. Fairburn, and D.M. Hawker, Cognitive-behavioural treatment of obesity: A clinician’s guide. 2003: Guilford Press.

50. Werrij, M.Q., et al., Adding cognitive therapy to dietetic treatment is associated with less relapse in obesity. Journal of Psychosomatic Research 2009. 67(4): p. 315-24.

51. Castelnuovo, G., et al., Cognitive behavioural therapy to aid weight loss in obese patients: current perspectives. Psychol Res Behav Manag, 2017. 10: p. 165-173.

52. Dalle Grave, R., et al., Major factors for facilitating change in behavioural strategies to reduce obesity. Psychol Res Behav Manag, 2013. 6: p. 101-10.

53. Wing, R.R. and S. Phelan, Long-term weight loss maintenance. Am J Clin Nutr, 2005. 82(1 Suppl): p. 222S-225S.

54. Langeveld, M. and J.H. DeVries, The long‐term effect of energy restricted diets for treating obesity. Obesity, 2015. 23(8): p. 1529-1538.

55. Bohrer, B.K., K.T. Forbush, and T.K. Hunt, Are common measures of dietary restraint and disinhibited eating reliable and valid in obese persons? Appetite, 2015. 87: p. 344-351.

56. Thannickal, A., et al., Eating, Sleeping and Sexual Function Disorders in Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): a systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2020.

57. Kratina, K., Health at every size: Clinical applications. Healthy weight journal, 2003.

58. Brink, E., et al., Development of healthy and sustainable food-based dietary guidelines for the Netherlands. Public health nutrition, 2019. 22(13): p. 2419-2435.

59. Fabricatore, A.N., Behaviour therapy and cognitive-behavioural therapy of obesity: is there a difference? J Am Diet Assoc, 2007. 107(1): p. 92-9.

60. Bandura, A., W.H. Freeman, and R. Lightsey, Self-efficacy: The exercise of control. 1999, Springer.

61. Dishman, R.K., Compliance/adherence in health-related exercise. Health psychology, 1982. 1(3): p. 237.

62. Lin, A.W., et al., Health-related knowledge, beliefs and self-efficacy in women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction, 2018. 33(1): p. 91-100